Originado da Fazenda de Sant’Ana, propriedade da Companhia de Jesus que foi pela citada primeira vez em 1560 pelo padre José de Anchieta, funcionou como o cinturão verde da "São Paulo dos Campos de Piratininga". As terras da fazenda foram divididas em sesmarias no início do século XIX.

O Império do Brasil começou a nascer na Rua Alfredo Pujol, onde ficava a sede da fazenda, pois foi ali que a família dos Andradas se estabeleceu e o lugar onde José Bonifácio de Andrada e Silva redigiu o manifesto paulista que ajudou na declaração do Dia do Fico por parte de dom Pedro I (posteriormente, houve a independência do país, em 1822). Um pequeno núcleo se formou no entorno da antiga fazenda. Na planta de 1897, já aparece um traçado de ruas, mas as casas concentravam-se exclusivamente ao longo de algumas destas.

O século XX marcou a integração de Santana à metrópole, dos bondes puxados a burros do século XIX à inauguração da primeira estação do metrô na década de 1970. Com esse processo de desenvolvimento e avanços em sua infraestrutura, o bairro transformou-se em um dos principais polos comerciais da zona norte e da cidade. Atualmente, o bairro apresenta considerável adensamento populacional e o fenômeno da verticalização em virtude da valorização dos terrenos destinados às classes média, média alta e alta.

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