A região de Pinheiros é considerada pela grande maioria dos historiadores como o primeiro bairro de São Paulo, tanto por suas origens indígenas quanto portuguesas. Após a chegada dos jesuítas ao planalto que originaria a cidade de São Paulo, um grupoindígena se instalou, por volta de 1560, às margens do rio Grande - que posteriormente conhecido como rio Pinheiros - supostamente no local hoje ocupado pelo largo de Pinheiros.

A área fazia parte de uma enorme sesmaria doada por Martim Afonso de Sousa a Pero de Góis, em 1532, cujas terras se estendiam do Butantã à cabeceira do riacho Água Branca. Em 1584, essas terras passaram a pertencer a Fernão Dias Paes.

Há divergências sobre a origem do nome de 'Pinheiros'. Geralmente aceita-se que seja devido à grande ocorrência de araucárias nas terras onde o bairro surgiu. Entretanto, João Mendes de Almeida, em seu livro Dicionário Geográfico da Província de S.Paulo discorda dessa versão. Segundo ele, os índios tupi chamavam o rio de Pi-iêrê, que significa "derramado", em alusão ao transbordamento das águas que alagava as margens. Por corruptela, a palavra Pi-iêre teria se transformado em Pinheiros. A existência dos pinheiros, segundo o autor, serviu "só para operar mais facilmente a corruptela".

A área de Pinheiros naquela época correspondia ao território que se estende desde o Butantã até parte do Pacaembu. Pertencia a uma sesmaria doada por Martim Afonso de Sousa a Pedro Góes em 1532 e que, a partir de 1584 passou a pertencer a Fernão Dias. Este último foi um dos responsáveis pela expulsão provisória dos jesuítas do local, pois como bandeirante não concordava com a postura jesuíta contra a escravização dos índios.